Nel vostro corpo esistono cellule che hanno smesso di funzionare normalmente. Non si dividono più. Non svolgono più il loro ruolo tissutale. Ma non muoiono nemmeno. Persistono indefinitamente, secernendo un cocktail di molecole infiammatorie che disturbano le cellule sane circostanti.
Gli scienziati le chiamano cellule senescenti. Nella divulgazione scientifica, sono state soprannominate "cellule zombie". E sebbene questo termine sia informale, cattura qualcosa di essenziale: queste cellule non sono né veramente vive in senso funzionale, né eliminate. Occupano spazio, consumano risorse e avvelenano progressivamente il loro ambiente.
La senescenza cellulare e l'infiammazione cronica di basso grado che genera — l'inflammaging — figurano tra i meccanismi dell'invecchiamento più attivamente studiati oggi dalla geroscienza.
Cos'è la senescenza cellulare?
I danni al DNA costituiscono l'innesco più classico. Quando una cellula accumula lesioni genomiche irreparabili — rotture a doppio filamento, telomeri criticamente corti, instabilità cromosomica — vie di segnalazione specifiche (p53/p21, p16/Rb) attivano un arresto permanente del ciclo cellulare. È una risposta protettiva: piuttosto che dividersi con un genoma danneggiato, la cellula "sceglie" di fermarsi.
Lo stress ossidativo cronico, in particolare quello generato da mitocondri disfunzionali, può anch'esso indurre la senescenza tramite l'accumulo di danni ossidativi al DNA e alle membrane. Anche l'attivazione oncogenica innesca la senescenza come meccanismo di soppressione tumorale: una cellula il cui oncogene è attivato entra in senescenza per evitare la trasformazione maligna. Infine, il SASP delle cellule vicine può propagare la senescenza in modo paracrino — spiegando in parte la natura contagiosa dell'invecchiamento tissutale.
Il SASP: quando le cellule senescenti diventano tossiche
La caratteristica più importante delle cellule senescenti non è il loro arresto proliferativo — è la loro secrezione attiva. Le cellule senescenti sviluppano un fenotipo secretorio formalizzato con il nome di SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), descritto da Judith Campisi a partire dagli anni 2000. Il SASP è un cocktail complesso di molecole pro-infiammatorie: interleuchine (IL-6, IL-8, IL-1β), fattori di crescita (HGF, EGF), proteasi della matrice (MMP-3, MMP-9) e chemochine.
In piccole quantità e in modo transitorio, il SASP svolge funzioni utili: recluta le cellule del sistema immunitario tramite un processo chiamato immunosorveglianza, e partecipa alla guarigione tissutale. Il problema si presenta con l'età. Man mano che le cellule senescenti si accumulano e l'immunosorveglianza perde efficacia, il SASP diventa cronico e sistemico. Degrada la matrice extracellulare, altera la funzione delle cellule staminali, induce la senescenza delle cellule vicine e alimenta l'inflammaging su scala sistemica.
Inflammaging: l'infiammazione cronica che invecchia l'organismo
Il termine inflammaging è stato introdotto da Claudio Franceschi nel 2000. Designa lo stato di infiammazione cronica di basso grado, sterile, che si instaura progressivamente con l'età — cronica, di basso grado, sterile e sistemica. Le sue fonti sono molteplici: i mitocondri disfunzionali rilasciano frammenti di DNA mitocondriale nel citoplasma, attivando recettori dell'immunità innata (cGAS-STING) e innescando una risposta infiammatoria; la disbiosi intestinale aumenta la permeabilità della barriera intestinale, permettendo il passaggio sistemico di frammenti batterici (LPS) che attivano cronicamente il sistema immunitario innato.
CD38 e il declino del NAD+ formano un ciclo infiammatorio ben documentato: le citochine pro-infiammatorie attivano CD38, che degrada massicciamente il NAD+. Il calo del NAD+ riduce l'attività delle sirtuine antinfiammatorie — il che aggrava l'infiammazione, attiva ulteriormente CD38, riduce ancora il NAD+. Un circolo vizioso biochimico dalle conseguenze sistemiche.
L'infiammazione non è la conseguenza delle malattie croniche legate all'età. Ne è il terreno.
I biomarcatori dell'inflammaging
L'interleuchina-6 (IL-6) è il marcatore più utilizzato. I suoi livelli aumentano in modo esponenziale dopo i 60 anni. Livelli elevati sono associati a un rischio maggiore di malattie cardiovascolari, declino cognitivo, sarcopenia e mortalità per tutte le cause. La proteina C-reattiva (CRP), prodotta dal fegato in risposta alle interleuchine, viene utilizzata nella sua forma ultrasensibile (hsCRP) negli studi sulla longevità come indicatore del livello di inflammaging. Il TNF-α contribuisce invece alla resistenza all'insulina, alla sarcopenia e all'immunosenescenza.
Furman et al. (Nature Medicine, 2019) hanno mostrato che questi marcatori permettono di identificare due sottogruppi tra gli individui anziani: quelli la cui infiammazione resta bassa nonostante l'età cronologica — associata a una migliore longevità funzionale — e quelli con infiammazione elevata — associata a un declino accelerato.
Senolitici e senomorfici: la ricerca clinica in corso
I senolitici sono molecole capaci di eliminare selettivamente le cellule senescenti. Le prime generazioni (dasatinib, quercetina, navitoclax) hanno mostrato effetti notevoli nei modelli murini: estensione dell'aspettativa di vita, miglioramento delle funzioni fisiche e cognitive. Gli studi clinici sull'uomo sono in corso. I senomorfici, o senostatici, non cercano di eliminare le cellule senescenti ma di sopprimere il loro SASP — alcuni attivi naturali tra cui quercetina, resveratrolo e inibitori di NF-κB sono studiati in questo contesto.
Perché questo meccanismo è centrale per la longevità cellulare
La senescenza cellulare costituisce un esempio paradigmatico di meccanismo antagonista secondo gli Hallmarks of Aging: inizialmente protettivo, diventa dannoso quando si accumula cronicamente con l'età. Praticamente tutte le malattie croniche legate all'età — malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, malattie neurodegenerative, tumori — emergono in un contesto di inflammaging cronico.
In conclusione
Le cellule zombie non sono una metafora. Sono una realtà biologica misurabile, il cui accumulo progressivo costituisce uno dei meccanismi più importanti dell'invecchiamento sistemico.
Comprendere la senescenza cellulare e l'inflammaging significa comprendere che l'invecchiamento non è semplicemente l'usura meccanica di un organismo — è una dinamica biologica attiva, in cui alcune cellule disturbano progressivamente il funzionamento dell'insieme.
Questo articolo è pubblicato a scopo informativo ed educativo. Non costituisce un parere medico e non sostituisce la consultazione di un professionista sanitario.
